[Structural biology of autophagy].

生命は自身の構成要素,特にタンパク質の合成と分 解のバランスを保つことで恒常性を維持している.タ ンパク質の分解は 2 つの主要な分解系,すなわちユビ キチン・プロテアソーム系と液胞・リソソーム系が 担っている.分解コンパートメントである液胞・リソ ソームへ細胞内のタンパク質やオルガネラなどを輸送 し,分解するシステムはオートファジーとよばれ,い くつかの種類が存在するが,本稿ではそのうち最も主 要な過程であるマクロオートファジーのことをオート ファジーとよぶ.オートファジーによるタンパク質分 解は以下の過程で進行する 1).まず細胞質内に突如隔 離膜が出現する.隔離膜は伸張しながら細胞質の一部 をランダムに取り囲み,二重膜構造体であるオート ファゴソームを形成する.オートファゴソームは酵母 や植物では液胞,哺乳類ではリソソームと融合し,内 膜ごと内容物が各種加水分解酵素の働きで分解され る. 出芽酵母を用いた遺伝学的解析により,オートファ ゴソームの形成には少なくとも 17 種類の Atg(autophagy-related)タンパク質がかかわることが明らかにさ れた 2), 3).そのうち約半数の 8 種類の Atg タンパク質 が,2 つのユビキチン様結合反応系,すなわち Atg8 結合系と Atg12 結合系を形成する(Fig. 1)4), 5).Atg8 系では修飾因子 Atg8 がシステインプロテアーゼであ る Atg4 によるプロセシングを受けたのち,露出した C 末端グリシンが二つの酵素,Atg7(活性化酵素)お よび Atg3(結合酵素)の働きでリン脂質であるホス ファチジルエタノールアミン(PE)のアミノ基とア ミド結合を形成する 4).一方,Atg12 系では修飾因子 Atg12 の C 末端グリシンが 2 つの酵素,Atg7 および Atg10(結合酵素)の働きでタンパク質 Atg5 の 149 番 目のリシンの側鎖とイソペプチド結合を形成する 5). Atg12-Atg5 結合体はさらに Atg5 と Atg16 との間の非 共有結合的な相互作用を介して Atg12-Atg5·Atg16 複合 体を形成する 6).Atg8-PE 結合体,Atg12-Atg5·Atg16 複 合体はオートファゴソーム形成の場と考えられている pre-autophagosomal structure(PAS)に局在し 7),オート ファゴソーム形成の中心的な役割を担うと考えられて いる.これら Atg 結合系はまず出芽酵母で同定された が,哺乳類や植物などの高等生物においても保存され ていることが示されている 8)-11). われわれはオートファジー,特にオートファゴソー ム形成の分子機構の解明を目指して,Atg 結合系にか かわる Atg タンパク質群の網羅的な構造解析を進めて きた 12).その際,タンパク質発現および結晶化の技 術上の問題を踏まえ,Atg タンパク質は酵母に限定せ ず,哺乳類および植物のホモログにも同時に取り組ん だ.本稿では,これまでにわれわれのグループが構造 生物物理 47(2),107-111(2007)